冻存间充质干细胞：长期改善骨关节炎症状，效果或优于传统药物

干细胞疗法是骨关节炎治疗领域的热点，近日，在国际期刊《Cytotherapy》上发布了一篇首次探索冷冻脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗骨关节炎的安全性与效用的文章，他们在随访的12个月里发现：相较于传统药物，解冻后的UC-MSCs能显著改善骨关节炎患者疼痛、僵硬、功能和生活质量，有望成为患者的新选择。

没有人想要变老，因为衰老不仅意味着容颜老去，还常伴有来势汹汹的退行性疾病。

作为最常见的种类之一，骨关节炎（Osteoarthritis，OA）侵袭了全球3.55亿人，据数据统计，60岁以上老年人的OA发病率为50%，到了75岁以后，这一数字将飙升至80%。

OA的治疗主要包括药物治疗和非药物治疗，旨在减轻疼痛和减缓关节退化速度，其中皮质类固醇是国际学会发布膝关节OA管理指南中的“特别推荐”，但不可否认的是，这种药物会干扰代谢，增加高血压、高血糖、消化道系统并发症等病发生风险，更何况，皮质类固醇是没有办法修复受损软骨的，只是一种治标不治本的“缓兵之计”。

在新方法的探索中，干细胞疗法被寄予厚望。近日国际期刊《Cytotherapy》就发表了一则随机对照试验，以探讨单次注射经冷冻保存的脐带间充质干细胞（UC-MSCs）对膝骨关节炎的长期疗效。

△单剂量冻存人脐带间充质基质细胞治疗膝骨关节炎的疗效：一项随机、对照、双盲初步研究

他们发现，与常用药——曲安奈德（一种合成皮质类固醇）相比，MSCs组患者从基线到12个月的骨关节炎指数（WOMAC，包括三个子评分——疼痛、僵硬和功能）、NRS疼痛评分和SF-36谱均显著改善，并且没有报告严重的不良事件。初步表明，在1年的随访中，单剂量的间充质干细胞疗法在膝关节骨关节炎中的治疗是安全且优于活性对照剂的，有望成为骨关节炎患者的治疗新选择。

减轻疼痛：干细胞长期改善关节炎

在过往的骨关节炎研究中，干细胞被发现能通过旁分泌机制再生软骨并抑制炎症。

一方面，这些“种子”细胞不但能分泌相关细胞因子，如表皮生长因子（EGF）、转化生长因子β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）。还能分泌各种对软骨功能至关重要的细胞外基质成分，包括胶原蛋白（II型和IX型）、聚集蛋白聚糖、纤连蛋白、蛋白多糖、糖胺聚糖、血小板反应蛋白-2（TSP2）和转录因子Sox9，这些成分对对抗OA和其他退行性过程非常关键。

另一方面，还有证据表明MSC可能会释放有助于缓解神经源性疼痛的因子，调节受损部位的免疫平衡，减轻炎症，对于减缓OA折磨人的疼痛症状大有裨益。

△干细胞具有调节免疫和抗炎的作用

来自哥伦比亚布卡拉曼加自治大学及智利圣地亚哥精准和先进细胞治疗介入医学中心的研究者们在几年前就曾证明，MSC能显著改善OA患者的疼痛并抑制炎症，而在最新实验中，他们瞄准了新的实验对象，即将新鲜来源的MSC换成了经过冷冻保存、解冻和重悬脐带衍生的MSC。

如今，常用的MSC可被粗略地分为自体与异体两种，顾名思义，前者是“自产自销”，提取患者身体中的干细胞进行培养后，再回输给自身的方法，是一种定制疗法；而后者则来源于其他个体，通常经过冷冻保存以供患者需要时使用，从性质上而言更像是“随取随用”的药品。

△干细胞会被置于-196℃液氮中深低温冻存，以长久保留“鲜活”

原本二者在研究数量上平分秋色，但近些年，异体MSC开始“超车”，因为研究者发现，自体干细胞疗法不但受制于制备时间（通常需等待28天）、繁琐的采集过程，其质量还被患者的年龄与身体健康程度所影响，相比之下，没有配型“烦恼”、便捷实用且生物学特性上佳的异体干细胞似乎是更优选择。但是，经历过冻存后的干细胞还能发挥作用吗？

这则最新的研究试图找寻答案，他们一共招募了30名Kellgren-Lawrence II或III级的膝骨关节炎患者，平均年龄62.8岁，他们被随机分为两组，MSC组将接受关节腔注射5×106±5×105UC-MSCs的治疗，对照组注射的则是曲安奈德。而经过1年随访后结果显示UC-MSCs组患者：

1、疼痛与功能显著改善

基于WOMAC评分，研究者发现UC-MSCs组在疼痛、僵硬和关节功能质量表上显著改善，且在数据上优于对照组，比如，治疗三个月后，UC-MSCs组疼痛评分下降2.66倍，而对照组仅1.01倍。而根据NAS疼痛评分也可以得到类似的结果。

2、生活质量显著提高且1年后保持稳定

研究者同时评估了受试者的生活质量（SF-36谱）结果UC-MSCs组在体能/情绪健康和社会功能等维度改善显著，更是在1年随访时保持稳定。

△曲安奈德组与UC-MSCs组接受治疗后生活质量对比

更重要的是，患者们并未出现严重的不良反应，提示冻存UC-MSC关节腔注射的安全性，这些结果共同指向，UC-MSC在经历冻存、解冻后仍具有长期治疗骨关节炎的潜能，能从减轻疼痛、提高患者生活质量等多个环节改善患者的状态，且未出现严重副作用，或可作为“现成药物”造福骨关节炎患者，是一种极具前景的新兴疗法。

骨关节炎迎来治愈曙光

该实验首次证实冻存间充质干细胞对治疗骨关节炎具有长期效果，而在此之前，间充质干细胞治疗骨关节炎的效用也得到了多方验证。

2023年，我国研究者检索了应用“间充质干细胞治疗膝骨关节炎”的1177项研究，筛选后，共有16项符合条件，涉及875例患者，这些研究表明：移植干细胞对于膝骨关节炎患者是安全有效的，相较而言，间充质干细胞家族中，来源于脐带的MSCs表现最为突出，在植入关节后可形成透明软骨，并在软骨下形成骨组织，甚至比透明质酸钠更快速、更显著、更持久地减轻关节疼痛，改善关节功能。

△间充质基质细胞移植对膝骨关节炎患者预后的影响：系统评价和荟萃分析

另一则由墨尔本干细胞研究中心主导，他们利用同种异体间充质干细胞治疗膝骨关节炎，在治疗12月后，通过疼痛和功能改善评估，接受MSCs疗法的患者中有75%报告改善或康复。

值得注意的是，软骨退化、磨损是导致骨关节炎的关键原因，也是骨关节炎治疗一直以来的难点。作为人体的“种子细胞”，MSC具有跨胚层分化的强大潜力，能在特定的诱导下向软骨细胞分化，因而具有重塑软骨、从根源治疗骨关节炎的潜能。

而在这项研究中，研究者根据疾病改善定量评估发现，参与者的软骨体积和质量均有所改善。提示MSCs疗法有延迟或预防膝关节置换术的潜能。

波士顿儿童医院的研究员April Craft博士还想要更进一步，她与团队利用诱导多能干细胞（iPSC）在实验室中培养出了一种工程软骨，以期替换患者关节中的受损组织。她的愿望是“有朝一日，能利用细胞系为人类患者按需定制软骨，或创造“现成的”软骨进行存储，并最终交由手术团队进行操作。”到那时，人们或许真能和骨关节炎彻底再见。

△由多能干细胞产生的软骨组织

目前，他们所制造的“现成软骨”已成功让大鼠的关节“焕然一新”，并准备迈向临床前的下一阶段。波士顿儿童医院预言，第一批接受工程软骨的可能是有疼痛和关节损伤但尚未进展为严重退化的患者。最终，它将覆盖更广泛的人群，比如关节损伤的运动员。

从改善症状，到增加软骨体积与质量，再到打造“现成”软骨，干细胞凭借独特的再生修复、旁分泌及免疫调节能力为骨关节炎治疗开创了一条新路径，如今在道路上探索的研究者屡传捷报，我们有理由相信：骨关节炎的疗法革新就在不远处。

总 结

这项研究也在一定程度上说明，将干细胞置于深低温冻存对其作用效果影响甚微，冻存的确赋予了干细胞挣脱“时间”与“空间”的能力，待其安全性及有效性进一步被验证，相信在不远的将来，干细胞能作为药品惠及普罗大众。

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